细胞生物学第八章细胞信号转导_思维导图模板

细胞信号转导

细胞信号转导概述

细胞信号转导的概念：细胞通过细胞表面或细胞内受体接受外界信号，经过一系列特定的机制，将细胞外信号转化为细胞内信号，从而调控细胞代谢或影响基因表达，最终改变细胞生命活动的过程称为信号转导。这一系列反应称为信号转导通路

细胞信号转导的基本形式

化学信号介导的信号转导

内分泌：由分泌细胞分泌信号分子，经血液循环运往体内不同部位，作用于靶细胞

自分泌：由分泌细胞分泌信号分子，作用于分泌细胞分身

旁分泌：由分泌细胞分泌信号分子，作用于相邻的靶细胞

化学突触：存在于可兴奋细胞之间，通过释放神经递质传递神经冲动，实现电信号-化学信号-电信号的转换

接触依赖性信号转导：细胞与细胞或细胞与胞外基质间彼此接触，通过位于质膜中的配体与受体特异性结合传递信息，不释放信号分子。对胚胎发育中组织相邻细胞的分化起到关键作用

细胞间形成间隙连接，使得细胞质相互沟通，从而通过小分子的相互交换实现信号转导。包括：动物细胞间的间隙连接，植物细胞中的胞间连丝

信号分子介导细胞信号转导的一般过程

细胞外信号分子识别并结合靶细胞表面特异性受体

信号分子通过适当的分子开关实现信号跨膜转导，诱导产生第二信使或活化蛋白信号

信号传递致细胞内部引发级联反应，使信号放大，影响细胞代谢或基因表达

通过受体脱敏，启动细胞反馈机制，使细胞反应减弱或终止

信号分子介导细胞信号转导的意义

通过激活细胞内酶的活性，从而影响细胞代谢

通过改变细胞骨架的组织形式，从而影响细胞的形态与运动

改变细胞质膜中离子通道的通透性

引发DNA合成反应的起始

影响细胞基因的表达

配体与受体

配体

配体的概念：配体又称信号分子，是细胞通讯中信息的载体，能够与相应的受体特异性结合，从而引发细胞信号转导反应

配体的分类

脂溶性分子

包括：甾类激素、视黄酸、VD、甲状腺激素、NO（脂溶性气体）等

特点：可通过扩散的方式进入细胞，与细胞内受体结合，进而影响基因表达

水溶性分子

包括：肽类激素、神经递质等

特点：不能通过扩散的方式进入细胞，而是与细胞表面受体结合，在细胞内产生第二信使，进而引起相应的应答方式

受体

受体的概念：受体是指，能够与配体相互识别并特异性结合，从而引发生物学效应的分子，通常为糖蛋白、糖脂或其复合物

受体的特征

亲和性：受体与配体间具有高度亲和性

特异性：受体与配体间的结合具有高度特异性，二者以非共价键相互结合

饱和性：受体的数目是相对饱和的

解离常数Kd表面占据细胞表面50％受体所需配体的浓度，用于表征受体与配体间亲和度与结合性的高低

解离常数越高，亲和性、结合性越低

解离常数越低，亲和性、结合性越高

受体的分类

细胞内受体：位于细胞质基质或核基质中，通过结合脂溶性受体而影响基因的表达

细胞表面受体：1 G蛋白偶联受体2 离子通道偶联受体3 酶联受体

受体与配体的关系：受体与配体在结构上的互补性是二者特异性结合的基础，但二者并非简单的一一对应关系。靶细胞一方面通过受体配体的结合，另一方面通过细胞本身固有的特征对外界信号做出反应。不同细胞针对同一信号分子可能存在不同的受体，即以不同的方式应答同一信号，产生不同的细胞反应。同一细胞可能存在多种受体，以应答不同的信号分子，引起不同的细胞反应

第二信使

第二信使的概念：细胞外的信号分子称为第一信使。第一信使与细胞表面受体结合后，细胞内最早产生的一类非蛋白质小分子称第二信使。第二信使以浓度的变化应答第一信使与受体的结合，以传递并放大第一信使所携带的信息

第二信使的分类

cAMP→激活PKA

cGMP→激活PKG

IP3→激活内质网膜中钙离子通道

DAG→激活PKC

钙离子→激活CaM

分子开关

分子开关的概念：细胞信号转导中，必须有正、负两种机制进行调控，对每一条信号通路而言，既要有激活机制，又要有抑制机制，负责这种正、负反应机制的蛋白质称为分子开关

分子开关的分类

GTPase开关蛋白：包括单体GTP结合蛋白与三体GTP结合蛋白，当结合GTP时处于开启状态，结合GDP时处于关闭状态

蛋白激酶与蛋白磷酸酶：通过靶细胞的磷酸化与去磷酸化而开启或关闭。蛋白激酶：使靶细胞磷酸化蛋白磷酸酶：使靶蛋白去磷酸化

钙调蛋白（CaM）：Ca2+-CaM复合，开启。Ca2+-CaM分离，关闭

细胞内受体介导的信号转导

脂溶性激素

细胞内受体

细胞内受体是指位于细胞质基质、核基质中的主要同脂溶性信号分子相互作用的受体，其主要作用在于影响基因表达的调控

细胞内受体的本质是激素依赖性基因调控蛋白，均属于反式作用因子，包括三个结构域

C端：激素结合位点

中部：DNA或抑制蛋白结合位点，富含Cys，形成锌指结构

N端：转录激活位点

细胞内受体识别的信号分子：甾类激素、视黄酸、维生素D、甲状腺素

细胞内受体的作用原理：当细胞内受体与抑制蛋白结合时，处于抑制状态。当胞外信号分子通过扩散作用进入细胞，并与胞内受体结合后，受体与抑制蛋白分离，露出DNA结合结构域，从而被激活。激素-受体复合物进入细胞核，与处于基因调节的激素反应元件结合，进而与位于启动子区域的转录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因

脂溶性气体：NO

NO的特点：NO是脂溶性气体，可以通过扩散作用快速进入细胞。NO在细胞外极不稳定，易被氧化为硝酸根，故只能在邻近组织中扩散，作用于相邻靶细胞。NO可以起到使血管平滑肌收缩从而调控血压等作用。

NO的合成

NO的合成反应：Arg+O2+NADPH→NO+瓜氨酸催化反应的酶：NO合酶

NO的合成部位：NO通常在血管内皮细胞、神经元细胞与免疫细胞中合成，在体内无储存与释放的调控机制，故其作用效果与其合成的数量呈正相关

NO的作用原理（以舒张血管为例）：当血压升高时，血管内神经末梢释放神经递质作用于血管内皮细胞表面的G蛋白偶联受体，从而激活磷脂酶C，产生第二信使IP3，导致细胞质中钙离子含量上升，钙离子与钙调蛋白的结合激活NO合酶，催化NO的合成。NO合成后，通过扩散进入相邻的平滑肌细胞，与胞质中的鸟苷酸环化酶相结合，使其改变构象，增强活性，从而使胞质内cGMP的含量增加，刺激PKG活化，抑制肌动-肌球蛋白复合物，使血管平滑肌舒张，降低血压。

G蛋白偶联受体介导的信号转导

概述

G蛋白偶联受体介导的信号转导的概念：G蛋白偶联受体介导的信号转导是指，通过配体与受体的结合，经由G蛋白偶联，作用于胞内效应蛋白，从而将胞外信号传递到胞内，影响细胞的生命活动一个完整的G蛋白通路包括：G蛋白偶联受体（GPCR），G蛋白，效应器蛋白，脱敏蛋白

G蛋白偶联受体（GPCR）

GPCR的概念：GPCR是细胞表面最大的一类受体，在演化过程中高度保守，均含有7次跨膜结构，能够通过与G蛋白偶联，从而传递胞外信号

GPCR的结构：GPCR均具有由疏水氨基酸侧链构成的7次跨膜结构，其N端位于质膜外侧，用于识别与结合信号分子，C端位于质膜内侧，用于识别与结合G蛋白α亚基（Gα）

GPCR的功能：当胞外的配体与GPCR结合后，受体构象发生改变，并与Gα结合，并将之激活，从而将胞外信号传递到胞内

G蛋白

单体G蛋白：存在于细胞，主要参与酪氨酸激酶受体介导的信号转导

三体G蛋白：存在于细胞质膜PS面，由α、β、γ三个亚基构成。其中Gα具有GTP酶活性，与GDP结合时抑制，与GTP结合时激活。Gβ、Gγ构成异二聚体。当胞外受体与GPCR结合后，促使三体G蛋白解离，并发送GDP与GTP的转换，使游离的Gα与GTP结合，分子开关开启。随后由Gα-GTP或Gβγ复合物激活效应器蛋白，从而传递胞外信号。当GTP水解后，Gα失活，三体G蛋白重新组装，分子开关关闭

效应器蛋白

离子通道→改变膜电位

腺苷酸环化酶→促使产生cAMP

磷酸酯酶C→促使产生IP3和DAG

脱敏蛋白：脱敏蛋白是指，参与反馈调节与受体脱敏的蛋白质，介导细胞信号转导的终止。受体对信号分子敏感度的下降称为适应

G通路统一性的基础

G蛋白偶联受体具有多样性（不同的异构体）

G蛋白具有多样性

靶蛋白具有多样性

腺苷酸环化酶途径

腺苷酸环化酶途径第一信使：肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、甲状旁腺素等等

cAMP途径的组成

受体

激活型受体（Gs）:如肾上腺素β受体，活化腺苷酸环化酶，从而提高胞内cAMP浓度

抑制型受体（Gi）：如肾上腺素α受体，抑制腺苷酸环化酶，从而降低胞内cAMP浓度

腺苷酸环化酶和环腺苷磷酸二酯酶

腺苷酸环化酶：ATP→cAMP，从而提高胞内cAMP浓度

环腺苷磷酸二酯酶：cAMP→5‘-AMP，从而降低胞内cAMP浓度

cAMP浓度的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的基础，细胞通过以上机制快速调节cAMP浓度

蛋白激酶A（PKA）：cAMP依赖型蛋白激酶A（PKA）是由2个催化亚基和2个调节亚基构成的四聚体，每个调节亚基上含有2个cAMP结合位点。PKA全酶无活性，当cAMP与PKA调节亚基结合后，催化亚基释放，将ATP中的磷酸基团转移到靶蛋白的Ser或Thr残基上，使其磷酸化

cAMP途径的过程

当Gs处于非活性状态时，其α亚基与GDP结合。当配体与Gs结合后，促使α-GDP转化为α-GTP，从而使Gs活化。当Gs处于活化状态时，其α亚基与GTP结合，β、γ亚基解离，暴露出α亚基上的腺苷酸环化酶结合位点。Gs的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，从而催化细胞内ATP转化为cAMP，cAMP激活PKA，活化的PKA催化靶蛋白中特异性氨基酸残基磷酸化，进而影响细胞的生命活动。随着GTP水解，α-GTP转化为α-GDP，从而使Gs构象恢复为三聚体

cAMP途径的特异性药物

霍乱毒素：霍乱毒素具有ADP核糖基转移酶的活性，能够催化ADP核糖基与Gsa-Arg结合，使GTP不能水解，从而使Gs失去GTP酶活性，使腺苷酸环化酶持续激活，cAMP浓度持续升高

百日咳毒素：百日咳毒素具有ADP核糖基转移酶的活性，能够催化ADP核糖基于Gia-Cys结合，使GDP不能释放，从而使Gia失去GDP、GTP转换能力，从而永久失活，cAMP浓度持续升高

磷酸酯酶C途径

第一信使：促甲状腺素释放激素、催产素、加压素

磷酸酯酶C：磷酸酯酶C是跨膜蛋白，当配体与受体结合后，通过与GPCR偶联，激活磷酸酯酶C。活化的磷酸酯酶C能够催化细胞质膜中的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解，形成两个第二信使：1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）。进而激活两条通路：IP3/Ca2+、DAG/PKC，又称双信使途径

IP3/Ca2+途径

IP3的功能：IP3是水溶性分子，能够在细胞中迅速扩散，其作用为打开内质网膜中的钙离子通道，使内质网中钙离子浓度迅速上升

Ca2+的功能：Ca2+能够与PKC结合，介导PKC由胞质游离态结合到质膜上。Ca2+能够通过与钙调蛋白等钙离子结合蛋白结合，进而激活多种生命活动。如肌细胞收缩、内分泌细胞与神经细胞的分泌以及参与记忆过程的形成等

DAG/PKC途径

DAG的功能：DAG生成后结合于质膜中，能够激活与质膜结合的PKC。当细胞未接受信号分子时，PKC以游离态存在于细胞质中。当细胞接受信号分子时，Ca2+水平的上升使得PKC转位到质膜上，从而被DAG激活

PKC的功能

PKC能够激活一系列蛋白激酶，从而产生级联反应，使相应的基因调控因子特异性位点磷酸化，从而影响基因表达

PKC能够使某些抑制蛋白磷酸化而失活，从而使细胞质中某些受到抑制的基因调控因子活化，经过核孔进入细胞核，从而影响基因表达

离子通道偶联受体介导的信号转导

离子通道偶联受体介导的信号转导概述

离子通道偶联受体的概念：离子通道偶联受体是由多个亚基构成的受体-离子通道复合物，其本身既有配体结合位点，又是离子通道，在信息传递的过程中无需中间步骤

特点：配体与离子通道偶联受体结合，通过改变受体的构象或产生第二信使，从而激活或抑制离子通道

乙酰胆碱门控钾离子通道

心肌细胞表面含有大量M型乙酰胆碱受体。当乙酰胆碱与受体结合后，引发三体G蛋白解离，Gα与GTP结合，从而引发Gβγ二聚体与钾离子通道结合，开启钾离子通道。钾离子通道的开启引发钾离子外流，使心肌细胞质膜超极化，从而降低心肌细胞的收缩频率

cGMP门控阳离子通道：暗视力的形成

视觉细胞的分类

视锥细胞：与色彩的形成有关，人和哺乳动物眼睛中含有红、蓝、绿三种视锥细胞

视杆细胞：视杆细胞表面含有受体视紫红质，由视黄醛、视蛋白构成，与暗视力形成有关，感弱光。其相应的G蛋白称为传导素，用Gt表示。

暗视力的形成

在暗适应条件下的视杆细胞中，高浓度的cGMP保持cGMP门控非选择性阳离子通道开放。当黑暗中出现弱光时，光子与视紫红质中11-顺式视黄醛结合，使视紫红质构象改变，从而激活视蛋白。活化的视蛋白与Gt-GDP结合，引发GDP与GTP转换，促使Gt三体解离，游离的Gtα-GTP与环鸟甘酸二酯酶结合，使之活化。活化的环鸟甘酸二酯酶催化细胞内cGMP水解，形成GMP，使细胞中cGMP浓度下降，促使cGMP门控阳离子通道关闭，视杆细胞质膜超极化，从而研发暗视力的产生。

酶联受体介导的信号转导

酶连受体概述

酶连受体的概念：酶连受体是指位于细胞质膜上的催化性受体，均为单次跨膜蛋白，胞外段与配体结合，胞内段具有酶活性或与一个具有酶活性的蛋白偶联。通过与下游蛋白的相互作用，将细胞外信号传递至细胞内，引发相应的生命活动

酶连受体的类型：酶连受体分为：受体鸟苷酸环化酶、受体酪氨酸激酶等等

受体鸟苷酸环化酶

受体鸟苷酸环化酶的结构

鸟苷酸环化酶分为胞质可溶型和质膜结合型两类。其中，质膜结合型为受体鸟苷酸环化酶（GC）

受体鸟苷酸环化酶包含三个结构域

配体结构域：GC的N端，位于质膜外侧，与心钠肽、脑钠肽等配体结合

催化结构域：GC的C端，位于质膜外侧，催化cGTP→cGMP

蛋白激酶样结构域：位于二者之间，与蛋白激酶序列高度同源，推测有蛋白激酶活性

ANF/cGMP

当血压升高时，心房肌细胞能够分泌心房钠尿肽类激素（ANF），作用于肾、血管平滑肌细胞，促使肾脏排水排钠、血管平滑肌细胞松弛，从而降低血压。当ANF与肾、血管平滑肌细胞表面受体鸟苷酸环化酶结合后，激活其胞内催化位点，促使cGTP水解，产生胞内第二信使cGMP。cGMP作用于PKG使之活化，进而激活一系列靶蛋白，最终促使血压下降。

受体酪氨酸激酶

受体酪氨酸激酶概述：受体酪氨酸激酶（RTK）是指一类位于细胞质膜中具有酪氨酸激酶活性的受体，其配体多为生长因子，与细胞生长、分化有关

RTK的特点

RTK均具有单次跨膜的α螺旋结构域，其胞外段与配体结合，胞外段带有酪氨酸激酶活性，并且本身具有不同的Tyr磷酸化位点

RTK均具有类似的活化机制，即：受体的二聚化

RTK在受体二聚化后均能够引发胞内段特定位点交叉磷酸化，从而为下游信号蛋白提供锚定位点

RTK的分类

表皮生长因子受体（EGF受体）

血小板生长因子受体（PDGF受体）

胰岛素与胰岛素样生长因子受体（胰岛素与IGF受体）

神经生长因子受体（NGF受体）

成纤维细胞生长因子受体（FGF受体）

血管内皮细胞生长因子受体（VEGF受体）

干细胞生长因子受体（HGF受体）

RTK介导的信号转导

JAK/STAT途径：当生长因子与受体结合后，引发受体二聚化，磷酸化位点首先发生在与之相连的JAK激酶中，进一步使其胞内段特异性位点磷酸化而激活，从而促使两个STAT蛋白磷酸化，二者形成同源二聚体，从受体酪氨酸激酶脱离。依靠自身携带的核定位序列，经由核孔进入细胞核，从而调控相关基因的表达

磷酸酯酶C途径：当生长因子与受体结合后，引发受体二聚化与交叉磷酸化。被激活的受体胞内段磷酸化位点与效应器蛋白—磷酸酯酶C结合，并将之激活，从而将质膜中的PIP2水解，形成第二信使IP3和DAG，进而引发类似双信使途径的效果，调控相关基因的表达

IP3K/PKB途径：当胰岛素与受体结合后，引发受体二聚化与交叉磷酸化。从而激活胰岛素受体底物1（IRS1）中数个Tyr位点磷酸化，促使IRS1与磷脂酰肌醇3激酶（IP3K）结合并使之活化。活化的IP3K在质膜中产生PIP2、PIP3，并将PKB募集到质膜中，在磷脂酸肌醇依赖性蛋白激酶1的作用下，PKB被完全磷酸化而激活。活化的PKB从质膜中脱离，进入细胞质中与糖原合酶激酶3作用使之磷酸化而失活，即使糖原合酶处于去磷酸化的活性构象，促使糖原合成，降低血糖。

RTK/Ras途径：当生长因子与其受体结合后，引发受体二聚化与交叉磷酸化，其磷酸化位点作为下游信号的锚定位点，结合生长因子受体结合蛋白2（Grb2）与鸟苷酸交换因子（Sos）。Grb2-Sos与受体结合后，Sos活化，促使单体G蛋白Ras-GTP，从而使之活化。活化的Ras激活Ser/Thr蛋白激酶（MAPKKK），MAPKKK激活MAPKK，MAPKK进一步激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）。MAPK活化后进入细胞核，介导多种靶蛋白磷酸化，激活调节细胞生长于分化的相关基因调控因子，从而增强特异性基因的转录

RTK介导的四种信号通路不是独立存在的，而是相互渗透相互影响，共同对细胞代谢与基因表达起到调控作用。如胰岛素除了以上代谢水平的调控，还能通过IRS1激活Ras途径，从而影响与之相关的基因表达